Перекрестное загрязнение при производстве живых вакцин

Вопрос:

Вопрос по применению "Руководства по установлению допустимых пределов воздействия на здоровье в целях идентификации рисков при производстве лекарственных средств на общих производственных (технологических) линиях" (Решение Коллегии ЕЭК от 14 января 2020 года N 1) и связанного с ним документа "О Руководстве по производству лекарственных средств, содержащих опасные вещества" (Рекомендация Коллегии ЕЭК от 21.05.2020 N 9) для оценки возможности производства двух "живых" вакцин (вакцины для детей, содержащие живые вирусы IV группы патогенности) на одной технологической линии (этапы наполнения флаконов, лиофильного высушивания, укупорки и закатки, дальнейшие этапы инспекции, этикетирования и вторичной упаковки)? Если применимы, то каким образом активность вакцин (выраженную в фокус-флуоресцирующих единицах/в других косвенных показателях, связанных с количеством живых вирусных частиц и не связанных с пересчетом в единицы массы) можно "привязать" к расчету NOAEL/PDE/ПДК/ОБУВ? Существует ли возможность обосновать ПДК или ОБУВ для патогенных вирусов? Если да, то какие методические указания / рекомендации и т.п. применимы (ведь даже одна вирусная частица теоретически может вызвать заболевание)?

Если ответы - нет, нет, нет, то как можно обосновать неприменимость данных двух Руководств ЕАЭС для оценки возможности производства двух разных живых вакцин на одной технологической линии?

Ответ:

При производстве живых вакцин не допускается перекрестное загрязнение, соответственно, Руководство по установлению допустимых пределов воздействия на здоровье в целях идентификации рисков при производстве лекарственных средств на общих производственных (технологических) линиях" (Решение Коллегии ЕЭК от 14 января 2020 года N 1) и связанный с ним документ "О Руководстве по производству лекарственных средств, содержащих опасные вещества" (Рекомендация Коллегии ЕЭК от 21.05.2020 N 9) не применимы.

Обоснование:

Согласно п.1 Руководства по установлению допустимых пределов воздействия на здоровье в целях идентификации рисков при производстве лекарственных средств на общих производственных (технологических) линиях, утвержденного Решением Коллегии Евразийской экономической комиссии от 14 января 2020 года N 1, настоящее Руководство применяется для анализа и оценки рисков при производстве разных, лекарственных средств, в том числе высокоактивных на общих производственных (технологических) линиях с целью установления допустимых пределов воздействия на здоровье.

Согласно п.2 Руководства при производстве разных лекарственных средств на общих производственных (технологических) линиях существует потенциальная опасность их перекрестной контаминации.

Согласно п.3 Руководства в случае если одно лекарственное средство в процессе совместного производства контаминирует другое лекарственное средство, его необходимо рассматривать с точки зрения создаваемого им риска для человека или животного, независимо от его положительного воздействия при применении по прямому предназначению. Присутствие таких контаминантов необходимо контролировать в соответствии с риском, который они представляют. Риск определяется содержанием контаминирующего вещества, которое можно признать безопасным для всех популяций. В целях идентификации возникающих рисков следует использовать допустимые пределы воздействия на здоровье, являющиеся производными безопасного порогового значения для содержания контаминирующего вещества. Применяемые производителем инструменты подхода к идентификации рисков должны быть основаны на использовании научной оценки фармакологических и токсикологических данных для критериев оценки: допустимой ежедневной экспозиции (PDE), пороге токсикологической угрозы (ТТС), приемлемой ежедневной экспозиции (ADE), предельной экспозиции на рабочем месте (OEL) что позволяет проводить анализ рисков и контроль экспозиции продуктов перекрестной контаминации для человека.

Согласно п.6 Руководства в процессе производства лекарственных средств к случайной перекрестной контаминации приводят неконтролируемый выброс пыли, газов, паров, аэрозолей, генетического материала или организмов: из активных фармацевтических субстанций, других исходных материалов, а также других видов продукции, обрабатываемых одновременно; из остаточных загрязнений на оборудовании; от одежды операторов.

Вследствие возможного риска производство определенных классов лекарственных средств (включая определенные антибиотики, определенные гормоны, определенные цитотоксические вещества и определенные высокоактивные лекарственные средства) требуется проводить в специально отведенных или выделенных помещениях и на специальном оборудовании.

Таким образом, считаю, что данное Руководство применяется в случае, если одно лекарственное средство в процессе совместного производства контаминирует другое лекарственное средство.

Согласно п.3.6. Правил производства и контроля качества лекарственных средств, ГОСТ Р 52249-2009, для минимизации риска для здоровья людей из-за перекрестных загрязнений при производстве некоторых лекарственных средств, таких как сенсибилизирующие вещества (например, пенициллины) или биологические лекарственные средства (например, из живых микроорганизмов), следует предусмотреть специальные и изолированные технические средства (помещения, оборудование, средства обслуживания и др.).

Согласно п.5.18. Правил Следует исключить возможность загрязнения исходных материалов или продуктов другими материалами или продуктами. В процессе производства риск случайного перекрестного загрязнения возникает при неконтролируемом выделении пыли, газов, испарений, аэрозолей или микроорганизмов из материалов (продукции) и от остаточных загрязнений на оборудовании и одежде людей. Степень риска зависит от типа загрязнения и продукта, подверженного загрязнению.

К наиболее опасным загрязняющим веществам относятся сенсибилизирующие вещества, биологические препараты, содержащие живые микроорганизмы, некоторые гормоны, цитотоксины и другие сильнодействующие вещества. Особенно опасно загрязнение инъекционных препаратов, а также препаратов, предназначенных для приема в больших дозах и/или в течение продолжительного времени.

Согласно п.5.19. Правил для предотвращения перекрестного загрязнения следует предусмотреть необходимые технические и организационные меры, например:

a) производство в выделенных зонах (обязательное для таких продуктов как пенициллин, живые вакцины, бактериальные препараты из живых микроорганизмов и некоторые другие биологические лекарственные средства) или разделение циклов производства во времени с соответствующей уборкой помещения и оборудования между циклами;

b) организация воздушных шлюзов и вытяжных устройств;

c) сведение к минимуму риска загрязнения, вызываемого рециркуляцией или повторным поступлением необработанного или недостаточно обработанного воздуха;

d) хранение защитной (специальной) одежды в пределах зон производства продукции с высоким риском перекрестного загрязнения;

e) использование высокоэффективных методов очистки и обработки с целью исключения недостаточной очистки, часто являющейся причиной перекрестного загрязнения;

f) использование "закрытых систем" производства;

g) контроль наличия остатков предыдущего продукта или моющих средств и маркировка оборудования с указанием статуса чистоты.

Таким образом, считаю, что при производстве живых вакцин не допускается перекрестное загрязнение, соответственно, Руководство по установлению допустимых пределов воздействия на здоровье в целях идентификации рисков при производстве лекарственных средств на общих производственных (технологических) линиях" (Решение Коллегии ЕЭК от 14 января 2020 года N 1) и связанного с ним документа "О Руководстве по производству лекарственных средств, содержащих опасные вещества" (Рекомендация Коллегии ЕЭК от 21.05.2020 N 9) не применимы.

Служба поддержки пользователей систем "Кодекс"/"Техэксперт"
     Эксперт Родионова Дарья Евгеньевна